研究领域RESEARCH FIELD

资料来源：IVD工具人  2023-12-02 上海

（一）隐袭渐进型退行性疾病，发病机制尚不明确

阿尔茨海默病（AD）为临床最常见神经认知障碍，严重影响患者生活质量及预期寿命。我国阿尔茨海默病患者数量庞大， 长期护理及合并症治疗引起较重社会负担。

发病机制尚不明确，Aβ异常沉积及Tau 过度磷酸化认可度较高。

目前关于阿尔茨海默病患病机制的主要学说包括：

（1）β-淀粉样蛋白（Aβ )异常沉积学说

（2）Tau 蛋白过度磷酸化学说

（3） 基因突变学说

（4）胆碱能损伤学

（二）发病病程通常较长，早期干预为有效防治手段

阿尔茨海默病病程较长（数年至数十年），病理生理进程主要可分为三个阶段。

1~3 年，轻度认知障碍前期（preMCI）/前临床期（preclinical-AD）

2~10 年，轻度认知障碍期（MCI）

8~12 年，痴呆期（AD）

痴呆期（AD）往往难以逆转，早期干预必要性及有效性凸显。MCI 期与AD 病理特征相似，为临床发现及干预关键时期。目前已有MCI 期相关治疗药物获FDA 批准。

目前用于治疗AD 的传统药物可分为以下类别：

1）乙酰胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、利巴韦林、加兰他敏、他克林；

2）NMDA 受体拮抗剂（谷氨酸抑制剂）：美金刚胺等。

今年7月，卫材和BioArctic联合开发的Leqembi（lecanemab）获得FDA 批准上市，Leqembi 是首款靶向β淀粉样蛋白的AD 疗法，是20 年来FDA 首次完全批准一款AD 药物。

早在2021年6月，FDA 也曾加速批准另一款药Aducanumab用于治疗AD，但由于替代终点有效性受质疑， 批准受到挑战，产品的上市推广也受到较大阻碍。

海外新药

（一）Lecanemab 有望年内国内获批，皮下注射市场需求扩容

Lecanemab(仑卡奈单抗，商品名：乐意保/Leqembi)是药企渤健(Biogen)和日本制药巨头卫材(Eisai)联合开发的靶向β-淀粉样蛋白(Aβ )的用于治疗早期阿尔茨海默病的新药，该药物适用于患有轻度认知障碍或轻度痴呆的成年阿尔茨海默病患者。

2023年10月，Lecanemab 正式通过海南省药品监督管理局审核，落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，每瓶3328.2 元。

（二）Donanemab 促进Aβ蛋白沉积清除，有望年底FDA 获批

Donanemab 由礼来研发，用于治疗早期阿尔茨海默症，靶向Aβ的特定形式，即Aβ的N 端第3 位焦谷氨酸化，简称N3pG-Aβ 。这种N3pG-Aβ更容易聚集，因而成为备受关注的AD 治疗靶点。

Donanemab 分别于2023 年7月8日和10月31日向美国FDA 和中国NMPA 提交新药上市申请并获得受理，11月14日Donanemab 的国内上市申请拟纳入优先审评，FDA 的上市申请反馈预计也将在年底获得。

（一）技术进步推动检验手段升级，AD 诊断由主观评估迈向精准检测

认知评估为阿尔茨海默病重要早期判别手段，但主观性相对较强。AD 认知评估主要包括定向力、记忆功能、言语功能、应用能力、注意力、知觉(视、听、感)和执行功能7 个领域，一般使用临床量表来判断。目前常用的量表有：

(1) 大体评估量表：如简易智能状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表、7 min 筛查量表、AD 认知功能评价量表、长谷川痴呆量表、Mattis 痴呆量表、认知能力筛查量表等；

(2) 分级量表：如临床痴呆评定量表和总体衰退量表；

(3) 精神行为评定量表：如痴呆行为障碍量表、汉密尔顿抑郁量表、神经精神问卷；

(4) 用于鉴别的量表：Hachinski 缺血量表。

适应新检测技术手段发展，AD 诊断标准历经多次修订。首个国际公认AD 诊断标准发布于1984年，随着基础科学突破及病理规律趋于明晰，目前AD 主要诊断标准已历经多次更新修订。

2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）、美国国家衰老研究院-阿尔茨海默协会（NIA-AA）发布最新修订AD指南草稿，更新传统生物标志物ATN 系统，且采用更精细疾病分期方法，为AD 精准治疗提供支持。

诊断标准发展使得AD 早发现、早诊断、早治疗成为可能，为治疗赢得宝贵时机。但该次修订未指定生物标志物参考值，确切标准应待日后学界研究明确，因此其给出3 条防误诊保护性措施：

1）只有经严格验证生物标志物（血、脑脊液或 PET）才可应用于临床诊断；

2）建议对所有生物标志物阈值附近结果行保守解释；

3） 生物标志物不应单独使用， 一切应该以临床为导向。

AD 诊断标准发展历程 

血液、体液、影像、基因测序为当下AD 诊断主要诊断方法。

据《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南》及《阿尔茨海默病诊疗中国专家共识》，血液、体液、影像及基因测序为阿尔茨海默病主要诊断方法，目前在血液和CSF 中都能可靠地测量的生物标志物是Aβ、P-Tau、NfL 和GFAP：

①血液：血浆Aβ42/40、P-tau217、P-tau181、NfL、GFAP；

②体液：脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ4P、P-tau217、Ptau181、T-tau、NfL、GFAP；

③影像：MTA-MRI、MRI、Aβ-PET、FDG-PET、Tau-PET；

④基因测序：致病基因（APP、PSEN1或PSEN2）、易感基因（APOEε4 等位基因）。

在常用的AD检测技术中，神经影像及脑脊液技术成熟度较高，但前者单价较高且早期诊断效果差，后者侵入性强且不适宜大范围推广。通过化学发光/酶联免疫/质谱方法的外周血检查技术有待进一步成熟，但具有较好的早期诊断效果及低单价，有望随着技术迭代逐步成为AD诊断主要方式并大范围推广。

主要AD检测技术对比

（二）神经影像学：高端影像技术辅助区分及评估AD 病程

高端影像技术检测为重要诊断方式，可用于区分痴呆类型及辅助评估AD 病程。AD 主要影像学辅助检查方法包括电脑断层扫描（CT）、磁共振成像（MRl）、氢质子磁共振波谱成像（1H-MRS）、正电子发射断层显像（PET-CT）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT-CT）等医学影像技术。结构影像学检查一方面可协助排除脑膜瘤、硬膜下出血等其他脑部疾病或痴呆亚型， 另一方面可用于预测从轻微认知失调到阿尔茨海默症的转变；Aβ-PET、tau-PET 等功能影像学检查可显示标记物质在脑中分布情况，进而辅助判断评估AD风险及病程。

（三）体外诊断：生物标志物精准检测标准较高，高端诊断试剂市场格局良好

血液和脑脊液为AD体外诊断主要样本，但分别面临难采样、丰度低问题。据阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC） 公布的最新AD诊断指南草案，生物标志物主要分为三大类：

1）核心生物标记物：Aβ、tau蛋白；

2）其他神经退行性疾病非特异性生物标志物：神经元变形/损伤、炎症/免疫相关；

3）非病理生物标志物。

常用的体液及对应标注物主要包括：

① 血液：血浆Aβ42/40、P-tau217、P-tau181、NfL、GFAP；

②体液：脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ4P、P-tau217、P-tau181、T-tau、NfL、GFAP。

从样本形式来看，脑脊液检查具有较高诊断准确性，MCI期敏感度和特异性可达85-90%，但活体脑组织取样/脑脊液检测方式需腰椎穿刺， 伴有创伤且疼痛， 不适合用于早期筛查或体检。血液采集普及度高、易采集、易于重复取样，但同时具有低丰度、检测灵敏度要求极高的特点。

常用体液标志物检测技术对比

AD 诊断市场空间广阔，国内试剂盒集中在外周血检测。

据头豹研究院测算， 2020 年中国AD诊断市场规模已由2016 年的191.3 亿元上升至217.5 亿元，并有望于2025 年增长至260.2 亿元，老龄化加深、预期寿命提升是市场规模提升的主要驱动力， 随着疾病关注度提升推动定期筛查意识增强，远期AD 诊断市场规模有望达到千亿元以上。近年国内获批较多血液AD 检测试剂盒及部分基于尿液样本的AD 检测试剂盒，诊断技术多为化学发光、免疫层析、酶联免疫等，但传统免疫法相对检测范围窄、灵敏度低、易受蛋白结合干扰（存在交叉反应）、通量低、新型标志物拓展困难，故未来精准度、灵敏性提升是外周血检测推广的关键所在。

质谱法/单分子免疫检测或为未来AD诊断技术的更优解。

1）质谱法：质谱法可在个体早期识别AD方面具有更高精度，与免疫法相比具有灵敏度高、低值结果稳定、特异性高（预处理去除干扰蛋白）、可实现多物质同时检测、通量高、新标志物开发潜力大等优点。

2）单分子免疫检测：灵敏度性能高于传统免疫检测1,000倍以上，被认为是下一代免疫检测技术，是开发低丰度新型生物标志物临床应用的关键工具。

目前市面暂无显著领先产品，AD诊断试剂竞争格局较好。

从已获批产品来看，AD获证产品多集中采用传统免疫平台，未来随着更精准的质谱法等试剂盒获批、联合检测法应用、更多AD治疗药物获批，AD诊断行业发展潜力巨大，市场空间或将进一步扩容。

国内获批阿尔茨海默相关试剂

除以上主流诊断方式外，临床中其他检查方式包括：

1）电生理检查：AD患者脑电图主要表现为α波幅降低，频率并无明显减慢，部分AD患者脑电图存在高波幅的δ波、θ波和（或）低频β波，P400及N400 可出现波幅减低及潜伏期延长，但诊断的特异性较低。

2）基因学检测：通过组合的基因标志物预测个体AD易感性，AD患者脑内存在广泛微小RNA（miRNA）表达失调。

（四）主要上市公司及相关诊断产品

▲金域医学（603882.SH）：已形成完整AD全病程检测服务，协助临床实现AD全病程管理。2022年，金域医学率先推出外周血p-Tau181检测项目， 基于超灵敏单分子免疫平台及化学发光平台， 仅需少量外周血样本，即可进行阿尔茨海默病早筛，减轻老年人有创采样负担，有效提高筛查率，助力AD防治前移。随着p-Tau181检测服务引入，公司已形成完整AD全病程检测服务，可提供阿尔茨海默病Aβ42、Aβ40、Aβ42/40比值、tau蛋白，神经丝轻链蛋白Nfl、APOE基因多态性等多个项目，覆盖AD诊疗全流程，协助临床实现AD全病程管理。

金域医学AD 诊断相关产品

▲ 迪安诊断（300244.SZ）：围绕IP-MS等平台，组合Aβ/ P-tau/APOE 形成精准解决方案。

产品线布局：Aβ40、Aβ42、P-tau181、P-tau217、Ptau231、T-tau、NFL、GFAP、α-syn、BNDF、APOE等基因。

检测平台：IP-LC-MS/MS、单分子免疫检测、酶联免疫法

迪安诊断AD 检测相关项目

▲ 热景生物（ 688068.SH）：布局AD治疗药物及差异性检测试剂盒，已在临床前研究和开发取得较大进展。

2023年7月19日，热景生物发布公告称，为进一步优化公司业务布局，拓展公司在生物创新药领域的发展战略，公司拟联合战略投资企业舜景医药共同出资4,000万元对智源生物进行增资，其中公司以自有资金3,500万元对智源生物进行增资， 增资后公司将持有智源生物23.13%股权。智源生物专注于生物创新药和诊断试剂研发，其自主研发的具有独特抗原表位的治疗阿尔兹海默病（AD）的抗淀粉样蛋白聚集体特异性抗体，已在临床前研究和开发方面取得较大进展

阿尔茨海默病(AD)检测试剂方面，公司及参股公司智源医药均有布局，其中公司在AD检测方面的检测指标主要为Tau蛋白系列检测试剂盒，另有阿尔茨海默相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）检测试剂盒、阿尔茨海默症相关淀粉样蛋白42（A2 茨海）检测试剂盒等在研，共4种。

▲ 诺唯赞（688105.SH）：基于化学发光法的AD检测项目进展顺利

据公司公告，公司体外诊断事业部基于化学发光平台的阿尔茨海默症检测项目于2020年立项（以外周血为检测样本），包括阿尔茨海默病核心生物标志物和神经退行性疾病非特异性生物标志物共5项检测指标，已有3项检测指标完成试剂开发和内部验证工作，预计于2023年开展客户测试验证与型式检测。

▲ 亚辉龙（688575.SH）：全新阿尔茨海默症检测指标开发中

公司与中科院物理所阎锡蕴院士合作开发的CD146是全新阿尔茨海默症检测指标，目前在脑损伤（阿尔茨海默症）、自身免疫和生殖领域三个方向展现较大诊断潜力，已与宣武医院、北京大学第一医院、郑州大学第一附属医院就其临床价值展开深入合作。据公司披露，从现有ROC受试者曲线分析看，CD146在诊断阿尔茨海默症的效力值较高，并且与现有指标β淀粉样蛋白，tau蛋白等有非常高相关性。CD146首个个注册证（非阿尔茨海默症方向） 正申报中，同时公司还有β1-42, T-tau, p-181的脑脊液和血液检测项目处于加速开发中。

AD抗体&抗原

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