研究领域RESEARCH FIELD

国家老龄研究所和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)在2011年召集了3个独立的工作组，并在2018年召集了一个工作组，为阿尔茨海默病(AD)的诊断和特征提出建议。NIA-AA还召集了一个工作组，在2012年发布了一份关于阿尔茨海默病神经病理诊断的共识文件。从这些努力中产生了几项核心原则，我们认为这些原则是基本准则。其中包括，阿尔茨海默病(AD)应该从生物学上定义，而不是基于临床综合征(S)。这种疾病是一个连续的过程，首先在无症状的人身上出现明显的脑部病理变化，后经过病理负担不断加重的阶段，最终导致临床症状的出现和发展。病理生理机制可能在疾病过程的早期就与蛋白质片段的聚集和清除有关，但这些机制目前还不十分清楚。该疾病可通过核心生物标志物的异常进行体内诊断。在 2018 年的文件中，根据所测量的致病过程对生物标志物进行了分类，并使用称为AT(N) 的分类方案。确定了八种不同的 AT(N) 特征，并根据综合生物标志物特征和临床损害的严重程度对个体进行分期。

本文件对 2018 年研究框架文件进行了更新，以应对近期将若干血浆生物标志物纳入生物标志物分类、疾病诊断和分期更新标准的情况。第三，研究表明，在许多案例中，一个类别内的影像学和体液生物标志物并不等同。在本文件中，我们更新了生物标志物分类标准，以适应体液和影像生物标志物之间的非等效性发展。首先，2018 年还没有疾病靶向疗法获得监管部门批准，但此后有几种疾病靶向疗法获得了批准。作为回应，本文件已从研究框架发展为诊断和分期标准，旨在用于临床和研究。其次，2018 年验证的生物标志物基于 CSF 检测或影像学。此后，以血浆为基础、诊断性能优异的生物标志物相继被开发出来并通过临床验证。本文件相应地将其纳入一个类别内。

从生物学角度而非基于综合征表现来定义神经退行性疾病，已成为所有神经退行性疾病（而不仅仅是AD）共有的统一概念，本文件与这一总体主题相一致。

2011 年，美国国家老化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）召集了三个工作组，分别发布了对阿尔茨海默病临床前期、轻度认知障碍期和痴呆期的诊断和评估建议。2012 年，NIA-AA 工作组发布了一份关于 AD 神经病理学诊断的共识文件。几年后，NIA-AA 又召集了一个工作组来更新 2011 年的诊断和分期建议。该工作组的成果于 2018 年发表，被称为研究框架。2018 年的文献指出，该框架应在未来进行更新，但并未规定严格的时间；相反，应根据科学进步的需要进行更新。自 2018 年以来出现了一些重大进展，现在有必要进行更新。

本次更新的召集组织是阿尔茨海默病协会。阿尔茨海默病协会为这项工作确定了一个 4 人核心领导小组（即指导委员会）以及一个更大的完整工作组。全体工作组成员的选择是为了提供一系列相关的科学专业知识，实现专业利益相关者的代表性、学术和行业代表的平衡、性别/种族和地理位置的平衡。指导委员会还聘请了专家顾问对项目进行审查

1.1） 模块化更新

我们将这项工作指定为对 2011 年和 2018 年版 NIA-AA 文件的模块化更新。模块化更新这一术语反映了这样一种理念，即需要定期出版文章，更新 NIA-AA 标准中因该领域的进步而不再适用的内容；但我们保留了早期文件中制定的仍然有效的核心原则（Text box 1）。模块化更新的优势在于，需要更新的内容将得到解决，而不必每隔几年就重新制定整个AD标准。

​Text box 1：核心原则

NIA-AA在2011年召集了3个独立的工作组，并在2018年召集了一个工作组，以制定阿尔茨海默病(AD)的诊断和特征的建议。NIA-AA还召集了一个工作组，在2012年发布了一份关于阿尔茨海默病神经病理诊断的共识文件。从这些努力中得出的核心原则如下。

有必要将综合征（临床可识别的损害）与生物学（病因学）概念区分开来

这种疾病最初表现为 β淀粉样蛋白斑块和 tau 蛋白缠结的出现，而人却没有任何症状。蛋白片段的处理和清除可能与疾病早期的病理生理机制有关，但这些机制尚不十分清楚。

诊断AD不需要症状

对活着的人来说，疾病是通过疾病特异性生物标志物来诊断的

症状是疾病过程的结果，而不是疾病的定义

AD常见的临床综合征也可能由AD以外的疾病引起，因此仅凭临床表现并不能诊断为AD

相同的生物学特性（AD）可能导致不同的表型表现

AD是一个连续体，而不是临床定义的离散个体

应区分可诊断 AD 的核心生物标志物（即疾病特异性生物标志物）与非特异性生物标志物，后者可能有助于预后、分层、预测或监测治疗效果

1.2） 更新模块化的动机

促使本指南更新的进展包括以下内容（text box 2）。针对AD的疾病靶向治疗首次获得了监管部门的批准。靶向治疗进入临床实践的前景使业界、学术界和临床医生围绕生物标志物分类、AD 诊断和基于生物学的 AD 分期进行概念调整变得非常重要。因此，一个重要的新方向是将 2018 年框架从仅关注研究扩展到提供适用于研究和临床治疗的建议。本次模块化更新的标题《NIA-AA 阿尔茨海默病临床标准修订版》反映了这一重点的进展。

近年来，AD 诊断领域最重要的进展是开发出了诊断效果极佳的血浆生物标志物。这使得 AD 的生物诊断（以前需要正电子发射计算机断层扫描（PET）或脑脊液（CSF）检测）变得普遍可行，预计将给研究和临床治疗带来革命性的变化。

近期研究的一个重要成果是，人们认识到病理生物学 AT(N) 类别中的影像和体液生物标志物在许多情况下是不可互相代替的。本文件就是为了反映这一点而更新的。

编写这份最新标准文件的目的是希望它能对学术界、产业界和临床实践有所帮助。这项工作的具体目标是更新生物标志物的分类、基于生物学的AD诊断、AD的生物学分期、综合生物学和综合分期以及多指标生物标志物模型特征描述，以确定共同病理。

Text box 2：促使本次更新的事态发展

已获批准的疾病靶向治疗。靶向治疗进入临床实践的前景使得产业界、学术界和临床医生之间围绕生物标志物分类、AD 诊断和分期的概念调整变得非常重要。因此，一个新的方向是将研究框架从单纯的研究扩展到研究和临床治疗的标准

开发具有卓越诊断性能的血浆生物标志物

认识到影像和体液生物标志物在许多使用情况下不能互相代替